Le prime trasformazioni di Palazzo Vecchio risalgono al 1342-43, durante la breve tirannia del Duca d'Atene Gualtieri di Brienne, che sottolinea l'aspetto di fortezza dell'edificio (il passaggio è visibile sul lato di via della Ninna), e soprattutto ai decenni 1440-60, quando Cosimo "il Vecchio" de' Medici ha ormai preso in mano il governo della città. Nel 1446 la Signoria crea un corpo speciale chiamato "Operai dell'Opera di Palazzo" (prima 5 poi 3) per sovrintendere ai lavori del Palazzo.In questo periodo si modificano in senso Rinascimentale alcune zone come il Salone dei Dugento, la Residenza dei Priori e il primo cortile d'ingresso, affidato al progetto di Michelozzo (1453) che già aveva costruito per Cosimo il Palazzo Medici di via Larga.

Il cortile, privato del suo pozzo centrale, sarà poi arricchito dalla fontana di Francesco del Tadda (1555-57) su cui si collocherà il Putto con delfino eseguito un secolo prima dal Verrocchio per la villa medicea di Careggi (l'originale è però nel Quartiere degli Elementi). Gli stucchi dorati e gli affreschi, tutti raffiguranti vedute dei domini ausburgici, risalgono invece alla ristrutturazione vasariana, in particolare alle nozze tra Francesco de' Medici, erede di Cosimo I, e Giovanna d'Austria, sorella dell'Imperatore (1565). Alla Repubblica del Savonarola risale poi la costruzione del Salone dei Cinquecento (metri 53 x 22, alto 18), edificato nel 1494-96 dal Cronaca (Simone di Tommaso del Pollaiolo) e da Antonio da Sangallo, Capomastro dell'Opera, per ospitare le adunanze del Consiglio Generale del Popolo istituito dal frate domenicano. Risale invece al 1528 e non è, come molte guide sostengono, un ricordo del Savonarola il portale sopra l'ingresso principale di piazza Signoria, con il monogramma di Cristo e il motto "Rex Regnum et Dominus Dominantium" (quest'ultimo inserito nel 1851).

Al Cronaca si deve pure il secondo cortile, detto "della Dogana", sopra il quale si costruì (1511) quella Cancelleria che conserva ancora su una parete la finestra "bifora" (trasformata in porta) e il "bugnato" originale della facciata posteriore del palazzo di Arnolfo.