La cathédrale ou Dòme de Florence tel que nous le voyons aujourd'hui est le résultat d'un long travail qui traversa plus de six siècles d'histoire. Le plan architectural de base est celui dessiné par Arnolfo di Cambio à la fin du XIIIè siècle; la coupole, devenue un symbole pour toute la Toscane, est le fruit du génie de la Renaissance, Filippo Brunelleschi, tandis que la façade complétant l'édifice ne fut complétée qu'à la fin du XIXè siècle. Toutes les interventions structurelles et décoratives ont été exécutées entre ces deux périodes, aussi bien à l'extérieur qu'à l'intérieur et ont enrichi l'histoire du monument: cela va de la construction des deux sacristies au sol en marbre du XVIè, de la réalisation des sculptures à celle des fresques signées de Paolo Uccello, Andrea del Castagno, Giorgio Vasari et Federico Zuccari (le Jugement Universel de la coupole). On donna la nom à la troisième et dernière cathédrale florentine (la cathédrale est toujours l'église où se trouve la chaire épiscopale) de Santa Maria del Fiore en 1412 faisant ainsi clairement allusion au lys, symbole de la ville; elle fut érigée sur la seconde cathédrale, que la Florence paléochrétienne avait dédiée à Santa Reparata et qui resta en activité pendant neuf siècles, jusqu'à ce que l'on decrétât sa démolition en 1375. De vastes vestiges de cet édifice, à peine un peu plus grand que la moitié de la taille de l'actuelle cathédrale dotée de deux campaniles, peuvent être vus dans la zone archéologique sous le Dòme.

En 1293, la République florentine, suivant la suggestion du notaire ser Nino de Cantoribus, décida de remplacer Santa Reparata par une cathédrale plus grande et plus somptueuse dont on s'engageait à payer les travaux "afin que l'industrie et le pouvoir des hommes ne puissent inventer ni entreprendre quelque chose de plus grand et de plus beau". Mais les citoyens devaient aussi participer aux frais; chacun devait léguer dans son testament une part de leur richesse pour la "construction" du Dòme. En 1294, le plan fut confié à Arnolfo di Cambio qui le 8 septembre 1296 posait solennellement la première pierre. Cet architecte de génie, chef de la Commune, était déjà en train de révolutionner la basilique franciscaine de Santa Croce et en 1298, il aurait commencer la construction du Palais Vecchio. Arnolfo travailla pour le Dòme de 1296 à, 1302, année de sa mort, et bien que le style dominant de l'époque fût le gothique, il conçut une basilique aux espaces classiques, avec trois larges nefs qui confluaient vers le grand choeur où se trouve l'autel principal, entouré à son tour par le "trèfle" des tribunes (représentation schématique des pétales d'une fleur?) sur lequel est rattachée la coupole. le diamètre prévu pour cette dernière étant de 45,5 mètres, tout comme celui de l'intérieur du Baptistère. Durant les quelques années qu'il avait à sa disposition, Arnolfo acheva deux travées et la nouvelle façade qui toutefois ne fut qu'à moitié décorée: les sculptures (quelques-unes de ce même Arnolfo) furent démontées et transférées au musée dell'Opera del Duomo lorsque le Grand-duc Francesco I de' Medicis décida de construire une nouvelle façade en 1586.

Les travaux cessèrent à la mort de l'architecte. La découverte du corps de San Zanobi à Santa Reparata en 1330 redonna du souffle aux travaux. En 1334, Giotto fut nommé responsable de la construction mais même lui n'avait pas beaucoup de temps ò sa disposition (il mourut en 1337) et surtout il se consacrait à la construction de son Campanile. Andrea Pisano (auteur de la Porte sud du Baptistère) succéda à Giotto jusqu'en 1348, année de la terrible peste qui fit passer la population de la ville de 90000 à 45000 habitants

Ces quelques phases des travaux sont illustrées sur une fresque de 1342 disposée au musée del Bigallo. De 1349 à 1359 la direction revint à Francesco Talenti qui compléta le Campanile et prépara un nouveau projet en collaboration avec Giovanni di Lapo Ghini (de 1360 à 1369): la nef centrale sera subdivisée en quatre travées carrées, (avec un nombre de fenêtres inférieur à celui prévu par Arnolfo), tandis que les deux latérales seront rectangulaires. Vers 1370 la construction est bien avancée tout comme le nouveau projet de l'abside entourée de tribunes qui élargissent le "trèfle" de Arnolfo. Santa Reparata fut démolie en 1375, signe que Santa Maria del Fiore était désormais prête à devenir la nouvelle cathédrale de Florence.

En même temps, à l'extérieur se poursuivaient les travaux de revêtement en marbre ainsi que la décoration des entrées latérales, dont la porte Porta dei Canonici (au sud) et la Porte della Mandorla (au nord), couronnée d'un relief avec l'Assomption (1414-1421), dernière oeuvre de Nanni di Banco (Donatello et Jacopo della Quercia ont aussi travaillé sur cette porte). Reste le problème de la coupole. Le premier plan de Brunelleschi remonte à 1402 mais resta secret. En 1418, l'Opera del Duomo annonça un concours que remporta Brunelleschi mais c'est seulement deux années plus tard que commencèrent les travaux qui durèrent jusqu'en 1434. Le 25 mars (jour de l'an florentin) 1436, 140 ans après le début des travaux, la cathédrale florentine fut consacrée par le Pape Eugène IV.

Il restait encore à compléter la lanterne (montée en 1461), le revêtement extérieur en marbre (blanc de Carrara, vert de Prato et rouge de Sienne) qui, selon les directives d'Arnolfo, devait reproduire le revêtement du Baptistère et du Campanile, uniformisant ainsi le style de la place, et enfin la façade pour laquelle il faudra cependant attendre 1886. La basilique fut témoin de beaucoup de moments importants de l'histoire de la cité. Citons entre autres l'ouverture du Concile de Florence (2 mars 1439) pour la réunification de l'Eglise orthodoxe avec l'Eglise catholique, et la tragique matinée du 26 avril 1478, jour de Pâques, où Julien de Médicis fut victime de la "Conjuration dei Pazzi" et où son frère Laurent le Magnifique se sauva difficilement des coups des assassins ò gage en se réfugiant dans la sacristie des Messe.