Si les origines du premier oratoire franciscain restent vagues, nous avons en revanche beaucoup de documents sur la construction de la nouvelle Basilique de Santa Croce, qui commença officiellement le 3 mai 1294 losrque l’architecte Arnolfo di Cambio posa la première pierre en réalisant un des chefs d’oeuvre du style gothique italien. Grandeur spatiale, clarté rationelle et sobriété des éléments structuraux sont quelques-unes des composantes de son projet.

Elle fut construite selon le plan d’une croix égyptienne (en forme de T), avec un intérieur à trois nefs (longues de 114,45 m), un coeur et un transept rempli de chapelles dont le patronage était réservé aux familles les plus illustres du quartier parmi lesquelles les Bardi et Peruzzi mais aussi les Tosinghi, Pulci, Rinuccini, Alberti... Les murs de cette chapelle et de l’intérieur de l’église furent immédiatement couverts de fresques, toutes oeuvres de Giotto et de ses élèves, faisant de la basilique un musée de la peinture florentine du XIVè siècle. Ces mêmes artistes dessinèrent également les magnifiques et lumineux vitraux.

En 1442, l’église, enfin terminée, fut consacrée par le Pape Eugenio IV. Seule la façade qui ne sera complétée qu’en 1857-63, à peu près dans les mêmes années où l’on reconstruisit l’original Campanile abattu par la foudre, reste sans décoration.

De nouvelles pièces d’architecture furent intégrées grâce au mécénat de Cosme le Grand de Médicis et de Andrea de' Pazzi. On doit au premier la Chapelle del Noviziato, près de la sacristie, construite en 1435-45 par Michelozzo et décorée par Andrea della Robbia et Mino da Fiesole, et au second la Chapelle Pazzi, du pemier cloître au Cloître des Morts conçu par Filippo Brunelleschi et commencé autour de 1430.

On doit également au plan de Brunelleschi le cloître du couvent appelé aussi Grand Cloitre, réalisé après sa mort par Bernardo Rossellino (vers 1453) et dont le portail d’accès (vers 1453) est de Benedetto da Maiano.

Plus tard, la Chapelle Niccolini (située dans le transept gauche),qui fait figure d’anomalie dans ce contexte foncièrement gothique, fut réalisée vers 1570 par l’architecte Giovanni Antonio Dosio. Plus ou moins à la même époque (1566-1584), Giorgio Vasari "remodernisa" la basilique pour le grand-duc Cosme I de Médicis. Ce fut donc là que l’on construisit les grands autels que nous voyons près des nefs latérales, tous enrichis de tableaux religieux réalisés par les meilleurs peintres florentins de l’époque.

Nombreuses sont également les sculptures dans la Basilique, véritable échantillonnage de la Renaissance. Parmi les plus célèbres, citons le Cricifix de Donatello (1425, Chapelle Bardi dans le transept gauche) et son aristocratique Annonciation en pierre limpide rehaussée d’or (1430-35), tout juste restaurée par l’.Opificio delle Pietre Dure, mais aussi la Chaire de Benedetto da Maiano (1472-80) et la Madonna del Latte di Antonio Rossellino (1478) située sur la tombe de Francesco Nori, mort pour sauver la vie de Lorenzo Le Magnifique lors de la "conjuration dei Pazzi"; enfin, les deux monuments funèbres de Bernardo Rossellino (1444-51) et de Desiderio da Settignano (1455-64). Le premier, dédié à Leonardo Bruni (1369-1444), humaniste et Chancelier de la République, est considéré comme étant le prototype de la tombe de la Renaissance.

La présence de monuments funèbres et de plaques tombales (on en compte encore 276 sur le sol) fait que la basilique fut considérée comme le Panthéon de la cité, lieu de sépulture des plus illustres florentins où l’on trouve les tombes de Taddeo Gaddi et du conte Ugolino della Gherardesca et où reposent entre autres Micelangelo ((tombe del Vasari, 1570), Galileo Galilei (tombe del Foggini, 1737), Vittorio Alfieri (tombe del Canova, 1810). Malheureusement, le monument dédié à Dante Alighieri (S.Ricci, 1829), dont les épouses sont à Ravenna, n’est qu’un cénotaphe. L’église et des Urnes funéraires furent chantées par le poète Ugo Foscolo dans les "sépulcres".

D’autres tombes se trouvent dans le premier cloître: sous le portique contigu à l’église (les plus antiques) et dans un couloir souterrain. Celles-ci constituent un véritable échantillonnage de sculptures néoclassiques et romantiques. On peut accéder au cloître directement par la place et de là, entrer dans le musée.