L'ingresso è sulla destra della chiesa. Per incarico di Cosimo il Vecchio, Michelozzo, suo artista di fiducia, restaurò il campanile ed il cadente monastero del soppresso ordine dei monaci Silvestrini. Qui si trasferì l'Angelico (Guido o Guidolino di Pietro, Vicchio di Mugello 1387-Roma 1455), monaco del convento di San Domenico, con i suoi confratelli e dal 1438 al 1446 lavorò al programma decorativo affrescando le celebri quarantadue celle, il chiostro, la sala capitolare e i corridoi del primo piano. Qui fu Superiore il Savonarola, chiamato a Firenze da Lorenzo il Magnifico e poi suo aspro avversario, fino al martirio sul rogo - dopo la morte del Medici - in Piazza della Signoria. Sempre qui Bartolomeo della Porta, pittore rinascimentale e seguace del Savonarola, divenne domenicano.
La costruzione passò allo stato nel 1860 e fu aperta al pubblico nel 1869. Dopo il 1920 vi fu costituito, con molti apporti da altre fonti, il museo dedicato all'Angelico. Il Primo Chiostro (di Sant'Antonino) è un paradigma di architettura monastica rinascimentale, ornato da aiuole e da un maestoso cedro del Libano. Contiene affreschi del '600 e pitture del Beato Angelico, le maggiori opere su tavola del quale sono conservate nell'antico Ospizio dei Pellegrini: si tratta delle celeberrime Pala di Annalena, Pala di San Marco, l'intensa Deposizione di Santa Trinita e il Giudizio Universale. Nell'Ospizio è anche conservato il Tabernacolo dei Linaioli (1433) scolpito dal Ghiberti con parti dipinte dall'Angelico.

Dal Chiostro l'accesso alla Sala del Capitolo. Sotto il portico è la campana, detta "la piagnona", attribuita a Donatello, che chiamò la folla a raccolta, invano, nel giorno dell'arresto del Savonarola. "Piagnoni" erano chiamati Savonarola e seguaci, per il loro invocare il castigo divino a fronte della corruzione del tempo. Al primo piano le cellette dei monaci ed il caratteristico soffitto. Di fronte alle scale l'Annunciazione dell'Angelico. Nel corridoio a sinistra gli affreschi sono dell'Angelico e della sua scuola.
Voltando poi nel corridoio a destra, si entra nel Quartiere del Priore, che fu austero ostello del Savonarola; un vestibolo e due cellette. La cella-studio contiene alcune reliquie. La cella-dormitorio ospita un crocifisso, scuola dell'Angelico, usato durante le predicazioni del Savonarola. Tornati al piano inferiore, sulla destra, si apre il Piccolo Refettorio. Qui si può ammirare l'affresco dell'Ultima Cena di Domenico Ghirlandaio (1483 circa).

All'esterno, all'unione fra la piazza San Marco e via degli Arazzieri, è da notarsi la neomanierista Palazzina di Livia (1775, di Bernardo Fallani), fatta costruire dal granduca Pietro Leopoldo di Lorena per la ballerina Livia Malfatti. Proseguendo fino all'incrocio di via degli Arazzieri con via San Gallo si arriva al Cenacolo dell'antico monastero di Sant'Apollonia. Vi si trova il Museo di Andrea del Castagno, con il bell'affresco dell'Ultima Cena (1450 ca.) nell'antico refettorio. Qui sono conservati anche frammenti degli affreschi eseguiti da Domenico Veneziano e Piero della Francesca per la chiesa di Sant'Egidio.
Tornando all'uscita del Museo di San Marco in via Cavour si vede sulla destra la lapide che ricorda l'Antica Accademia di San Marco, ove Michelangelo, a dispetto delle ambizioni mercantili del padre, iniziò i suoi studi di scultura con l'aiuto di Lorenzo il Magnifico. Di fronte, dove termina l'imponente muro del giardino della Palazzina di Livia, si vede il Casino di San Marco, opera del Buontalenti (1574), sede odierna della Corte d'Appello. Proseguendo per via Cavour si incontra il Chiostro dello Scalzo, antica sede della Confraternita di San Giovanni Battista, detta dello Scalzo per i piedi nudi del portatore della Croce durante le processioni. In esso, visitabile rivolgendosi al custode, vi sono i sedici episodi di un singolare ciclo di affreschi in chiaroscuro monocromo eseguiti fra il 1507 e il 1526 da Andrea del Sarto con la collaborazione del Franciabigio. Sull'altro lato del Museo, in via Lamarmora, l'Università degli Studi. All'inizio di via Ricasoli, la graziosa loggia del '300, antica sede dell'ospedale di San Matteo ed ora sede dell'Accademia di Belle Arti.