Il primitivo edificio del 1100, divenuto Chiesa e Convento di San Marco nel 1299, entrò nell'orbita medicea agli inizi del Quattrocento, quando Cosimo il Vecchio ne fece il luogo privilegiato dei suoi ritiri spirituali. Il complesso era passato da pochi anni all'ordine domenicano e Michelozzo ricevette da Cosimo l'incarico di ristrutturarlo (1436-43), realizzando anche la bella sacrestia e, per il Convento, le splendide soluzioni architettoniche del corridoio delle celle e della biblioteca.

Intanto, dal 1435, il Convento ospitava un frate pittore proveniente come Giotto dal Mugello: il Beato Angelico, che qui avrebbe lasciato le sue opere migliori. Gli "Orti" di piazza San Marco divennero un'appendice dell'Accademia umanista fiorentina, un Cenacolo dove Cosimo prima e Lorenzo il Magnifico poi radunarono i migliori intelletti dell'epoca. Qui predicò anche fra' Girolamo Savonarola, e non è un caso che proprio in questa chiesa siano sepolti Pico della Mirandola e Agnolo Poliziano, morti nel 1494: le loro lastre tombali sono visibili presso il secondo altare a sinistra.

Modificata dal Giambologna (Cappella Salviati) e quindi dal Silvani due secoli dopo, la chiesa ha un interno di aspetto tardo-cinquecentesco e ospita una bella pala di Santi di Tito (San Tommaso offre le sue opere al Crocifisso, primo altare a destra), la Sacra Conversazione di fra' Bartolomeo (1509, secondo altare a destra). Sull'altare maggiore un Crocifisso del Beato Angelico. L'interno, a navata unica, ospita al centro del vasto soffitto intagliato la settecentesca Madonna in Gloria del Pucci.
La Cappella Maggiore è ornata da affreschi del Gherardini sulla Gloria dell'Ordine Domenicano (1717), sulla sinistra l'Altare di Sant'Antonino contiene il corpo imbalsamato del Santo. La facciata sobriamente barocca è di Giovacchino Pronti (1780). A destra l'ingresso al Museo di San Marco.