L'Arciconfraternita della Misericordia, già Compagnia di Santa Maria e prima ancora Milizia di Santa Maria, nasce nel XIII secolo, nel momento delle più feroci lotte fra guelfi e ghibellini per il controllo del governo della Repubblica. La sua espansione è legata però anche alla lotta della Chiesa contro l'eresia "patarina", sostenuta invece dai ghibellini per indebolire il papato. È il domenicano San Pietro Martire a fondare (1224) contro i Pàtari la Milizia di Santa Maria. Accanto alla difesa in armi della Fede, si aggiungono presto compiti come l'assistenza ai malati, la sepoltura dei poveri e l'assegnazione di una dote alle ragazze bisognose. Il 31 marzo 1329 il Comune di Firenze conferisce alla confraternita la dignità di ente pubblico, con facoltà di eleggere i propri Capitani. Viene creato un gruppo di ausiliari incaricati esclusivamente del trasporto dei malati per mezzo di "zane", specie di barelle a forma di cesta attaccate alla schiena con bretelle. Dalle "zane" si passerà poi al "cataletto" a spalla e infine, per molti secoli, al carro a mano (nel 1911 arriverà la prima autoambulanza).
Nel frattempo la Confraternita della Misericordia costruirà (1352-58) la sua sede di fronte al Battistero, nella Loggia all'angolo fra piazza San Giovanni e via Calzaioli, si fonderà (1425) con la Compagnia del Bigallo e se ne separerà (1490). Infine cambierà il colore delle proprie vesti da rosse in nere (1497) e si stabilirà definitivamente (1576) all'angolo opposto di via Calzaioli, di fronte al Campanile di Giotto, nel palazzo donato dal granduca Francesco I de' Medici.

In questa sede, dove ogni 20 febbraio si festeggia il patrono San Sebastiano (l'altro patrono è Tobia) distribuendo pagnotte benedette, si conservano molte opere d'arte, fra cui un Crocifisso del XIII secolo, un San Sebastiano e una Madonna incompiuta (1495-97) scolpiti da Benedetto da Maiano. Sulla facciata esterna è un dipinto di Pietro Annigoni.
L'Arciconfraternita della Misericordia svolge tutt'ora i suoi compiti di assistenza a malati e bisognosi e l'orgoglio dei fiorentini vuole che sia proprio questa l'istituzione che ha ispirato a Florence Nightingale (inglese ma nata a Firenze) la creazione della Croce Rossa.