Duca e poi Granduca di Toscana
Villa di Castello 1519 - 1574

Figlio di Giovanni dalle Bande Nere e di Maria Salviati, a sua volta nipote di Lorenzo il Magnifico, riunisce in sé il sangue dei due rami della famiglia. Fu portato al potere, dopo l'assassinio del duca Alessandro, dai magnati della città (Filippo Strozzi, Niccolò Acciaiuoli, Baccio Valori e Francesco Guicciardini, che forse sperava di dargli in moglie la figlia Lisabetta) che pensavano di poter condizionare come volevano questo diciannovenne allevato in campagna. Si sbagliavano: in poco tempo Cosimo rivelò la sua tempra e riuscì nella manovra di accentrare tutto il potere nelle propria persona. Gli oppositori, riunitisi in armi sotto il comando degli Strozzi, furono sconfitti nella battaglia di Montemurlo il 31 luglio 1537.
Saldo sul trono, Cosimo ristabilì l'ordine nello Stato, favorendo la giustizia e proteggendo le classi meno favorite. Aiutò la ripresa dei traffici e delle industrie, iniziò la bonifica delle paludi della Maremma, fondò l'ordine dei Cavalieri di Santo Stefano per sventare la minaccia dei pirati barbareschi, organizzò una milizia toscana per evitare di ricorrere a mercenari.

Nel 1539 aveva sposato Eleonora di Toledo, bellissima e ricchissima figlia del Vicerè di Napoli, che gli regalerà undici figli e la reggia di Palazzo Pitti (morirà insieme ai figli Giovanni e Garzia nel 1562, a soli quarant'anni, durante un viaggio a Pisa, tutti e tre colpiti da febbri malariche).
Nel frattempo Giorgio Vasari progettava gli Uffizi e trasformava Palazzo Vecchio (sede del governo e, nei primi anni, anche abitazione della famiglia ducale) con un programma decorativo che celebrava il sovrano e la sua casata, Benvenuto Cellini fondeva il Perseo (1545-54) e l'Ammannati costruiva il nuovo Ponte a Santa Trinita (1566) dopo che l'alluvione del 1557 si era portata via il vecchio. Un nuovo fervore edilizio e artistico pervadeva tutta la città.
Grazie all'appoggio dell'Impero Cosimo riusciva poi a conquistare Siena e, dopo aver sfiorato una corona regia offertagli dai Corsi nel 1567, ottenne dal papa Pio V e poi dall'imperatore Massimiliano II il sospirato titolo di granduca (1569), che lo equiparava a un re, mentre per il primogenito Francesco riusciva a combinare nozze imperiali unendolo a Giovanna d'Austria, sorella dell'Imperatore. I Medici entravano così nel gotha delle dinastie europee.