Il Duomo fiorentino come lo vediamo oggi è il risultato di un lungo lavoro che attraversa oltre sei secoli di storia. Il progetto architettonico che sta alla base è quello disegnato da Arnolfo di Cambio alla fine del Duecento, la cupola che lo ha reso un simbolo di tutta la Toscana è frutto del genio rinascimentale di Filippo Brunelleschi, la facciata che lo ha completato è addirittura opera del tardo Ottocento. Fra questi estremi si colloca tutta la serie di interventi strutturali e decorativi, sia all'esterno che all'interno, che hanno arricchito la storia del monumento: dalla costruzione delle due sacrestie al pavimento marmoreo cinquecentesco, dall'esecuzione delle sculture a quella degli affreschi, firmati da Paolo Uccello, Andrea del Castagno, Giorgio Vasari e Federico Zuccari (il Giudizio Universale della cupola). La terza e ultima cattedrale fiorentina (cattedrale è la chiesa dove ha sede la cattedra vescovile) fu intitolata nel 1412 a Santa Maria del Fiore con chiara allusione al giglio, simbolo della città, e sorse sopra la seconda cattedrale, che la Firenze paleocristiana aveva dedicata a Santa Reparata e che rimase in attività per nove secoli, fino all'abbattimento decretato nel 1375: di questa costruzione, grande poco più della metà di quella attuale e fornita di due campanili, sono oggi visibili ampi resti nell'area archeologica sottostante il Duomo.

Nel 1293 la Repubblica fiorentina, su suggerimento del notaio ser Nino de Cantoribus, decise di sostituire Santa Reparata con una cattedrale più ampia e sfarzosa, di cui si impegnava a pagare i lavori: "affinchè l'industria e la potenza degli uomini non inventino né possano mai intraprendere qualcosa di più grande e di più bello". Alle spese doveva partecipare anche la cittadinanza: tutti erano obbligati a lasciare per testamento una quota delle loro ricchezze alla "fabbrica" del Duomo. Nel 1294 il progetto veniva affidato ad Arnolfo di Cambio, che l'8 settembre del 1296 posava solennemente la prima pietra. Il geniale architetto capo del Comune già stava rivoluzionando la basilica francescana di Santa Croce e nel 1298 avrebbe cominciato anche la costruzione di Palazzo Vecchio. Arnolfo lavora per il Duomo dal 1296 al 1302, anno della morte, e benchè lo stile dominante all'epoca sia il gotico concepisce una basilica dagli spazi classici, con tre ampie navate che confluiscono nel vasto coro dov'è l'altare maggiore, a sua volta circondato dal "trifoglio" delle tribune (schematica rappresentazione dei petali di un fiore?) su cui si innesta la cupola. Il diametro previsto per quest'ultima è di 45,5 metri: lo stesso dell'intero Battistero. Nei pochi anni che ha a disposizione, Arnolfo porta a compimento due campate e la nuova facciata, che però resta decorata a metà: le sculture (alcune dello stesso Arnolfo) saranno smantellate e trasferite nel Museo dell'Opera del Duomo quando il granduca Francesco I de' Medici deciderà di costruire una nuova facciata nel 1586.

Alla morte dell'architetto i lavori si interrompono. Nel 1330 la scoperta del corpo di San Zanobi in Santa Reparata dà nuova lena ai lavori. Nel 1334 Giotto viene nominato responsabile della fabbrica ma anche lui non ha molto tempo a disposizione (morirà nel 1337) e soprattutto lo impiega nella costruzione del suo Campanile. A Giotto subentra Andrea Pisano (autore della Porta sud del Battistero) fino al 1348, anno della terribile peste che porterà la popolazione cittadina da 90.000 a 45.000 abitanti.

Questa fase dei lavori è documentata in un affresco del 1342 nel Museo del Bigallo. Dal 1349 al '59 la direzione tocca a Francesco Talenti, che completa il Campanile e prepara un nuovo progetto coadiuvato (dal 1360 al '69) da Giovanni di Lapo Ghini: la navata centrale sarà suddivisa in campate quadrate (soltanto quattro, con un numero di finestre inferiore a quello previsto da Arnolfo) mentre le due laterali saranno rettangolari. Verso il 1370 la costruzione è a buon punto e lo è anche il nuovo progetto dell'abside, con il suo giro di tribune che amplia il "trifoglio" di Arnolfo. Nel 1375 Santa Reparata viene abbattuta: segno che Santa Maria del Fiore è ormai pronta ad essere la nuova cattedrale di Firenze.

All'esterno proseguono intanto i lavori di rivestimento in marmo e la decorazione degli ingressi laterali, fra cui la Porta dei Canonici (a sud) e la Porta della Mandorla (a nord), coronata dal rilievo con l'Assunta (1414-1421), opera estrema di Nanni di Banco (a questa porta hanno lavorato anche Donatello e Jacopo della Quercia). Resta il problema della cupola. Il primo progetto del Brunelleschi è del 1402 ma rimane segreto. Nel 1418 l'Opera del Duomo bandisce il concorso che Brunelleschi vince ma solo due anni dopo i lavori avranno inizio e dureranno fino al 1434. Il 25 marzo (Capodanno fiorentino) del 1436, a 140 anni dall'inizio dei lavori, la cattedrale fiorentina viene consacrata da papa Eugenio IV.

Rimarranno da completare la lanterna (montata nel 1461), il rivestimento esterno in marmi (bianchi di Carrara, verdi di Prato e rossi di Siena) che, seguendo le direttive di Arnolfo, ripete quello di Battistero e Campanile e uniforma lo stile della piazza, e infine la facciata. Per questa però si dovrà attendere il 1886. La basilica ha visto molti importanti momenti della storia cittadina. Fra tutti ricordiamo l'apertura del Concilio di Firenze (2 marzo 1439) per la riunificazione della Chiesa ortodossa con quella cattolica, e la tragica mattina del 26 aprile 1478, giorno di Pasqua, quando Giuliano de' Medici rimase vittima della "Congiura dei Pazzi" e suo fratello Lorenzo il Magnifico si salvò a stento dai colpi dei sicari rifugiandosi nella Sacrestia delle Messe.